ABSTRACT
INTRODUCCIÓN: El presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de las terapias antifúngicas intravenosas para la aspergilosis invasiva, en pacientes adultos con nefrotoxicidad o intolerancia a la anfotericina B deoxicolato y enfermedad aguda o progresiva. La aspergilosis invasiva (AI) es una infección fúngica altamente letal en hospedadores inmunodeprimidos. Se estima que la tasa de mortalidad es de aproximadamente 30 a 80 %. La anfotericina B deoxicolato es el agente antifúngico (intravenoso) con mayor experiencia de uso para tratar la AI; sin embargo, se asocia con importantes toxicidades que limitan su uso, principalmente la nefrotoxicidad. En EsSalud, los pacientes con AI, nefrotoxicidad o intolerancia a anfotericina B deoxicolato y enfermedad aguda, disponen de caspofungina. Sin embargo, el IETSI recibió una solicitud de uso de isavuconazol intravenoso bajo la argumentación de que este fármaco representa la mejor opción terapéutica para este tipo de pacientes, basado en un mejor perfil de eficacia y seguridad. Considerando que, además del isavuconazol, existen otras alternativas antifúngicas intravenosas indicadas para este tipo de pacientes, algunas de las cuales tienen experiencia de uso en EsSalud, el equipo evaluador del IETSI optó por re-evaluar el problema de decisión y realizar una evaluación de múltiples tecnologías sanitarias con el fin de identificar la opción de tratamiento más efectiva, segura y costo-efectiva para la población de interés. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de las terapias antifúngicas intravenosas para la aspergilosis invasiva, en pacientes adultos con nefrotoxicidad o intolerancia a la anfotericina B deoxicolato y enfermedad aguda o progresiva. Se utilizaron las bases de datos PubMed, Cochrane Library y LILACS, priorizándose la evidencia proveniente de ensayos clínicos controlados aleatorizados. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), incluyendo el Healthcare Improvement Scotland, el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), además de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de sociedades especializadas en aspergilosis como American Thoracic Society (ATS), Infectious Diseases Society of America (IDSA), European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) y European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL). Se hizo una búsqueda adicional en la página web del Registro administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/) e International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/), para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados para, de este modo, disminuir el riesgo de sesgo de publicación. Para que la búsqueda de información pueda ser empleada para responder a la pregunta PICO se utilizaron estrategias de búsqueda que incluyeron términos relacionados a la población de interés, la intervención, y el comparador. Se emplearon términos MeSH1 y términos libre junto con operadores booleanos acordes a cada una de las bases de datos elegidas para la búsqueda. Con la estrategia de búsqueda diseñada para PubMed, se generaron alertas diarias vía correo electrónico con el objetivo de identificar estudios publicados luego del 09 de octubre de 2020. La búsqueda bibliográfica se limitó a GPC, ETS, revisiones sistemáticas con meta-análisis, y ECA que hayan evaluado la pregunta PICO de interés del presente dictamen. Ante la ausencia de ECA, también se buscaron estudios observacionales comparativos. La búsqueda se limitó a estudios en inglés y español. Se excluyeron las series de casos, los reportes de casos, las cartas al editor, los comentarios, las editoriales, los resúmenes de congresos y los estudios in vitro. La selección de los estudios fue llevada a cabo en dos fases. La primera fase consistió en la revisión de los títulos o los resúmenes a través del aplicativo web Rayyan (https://rayyan.qcri.org), que permitió pre-seleccionar los estudios a incluir y/o los que requerían más información para decidir. En la segunda fase se aplicaron de nuevo los criterios de elegibilidad empleando el texto completo de los estudios que fueron pre-seleccionados. RESULTADOS: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de las terapias antifúngicas intravenosas para la aspergilosis invasiva, en pacientes adultos con nefrotoxicidad o intolerancia a la anfotericina B deoxicolato y enfermedad aguda o progresiva. A continuación, se describe la evidencia disponible según el orden jerárquico del nivel de evidencia o pirámide de Haynes 6S. CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar tuvo como objetivo evaluar la mejor evidencia sobre la eficacia y seguridad de las terapias antifúngicas intravenosas para la aspergilosis invasiva, en pacientes adultos con nefrotoxicidad o intolerancia a la anfotericina B deoxicolato y enfermedad aguda o progresiva (segunda línea de tratamiento). Las intervenciones de interés fueron el isavuconazol intravenoso, el voriconazol intravenoso y la L-AmB (intravenosa), y el comparador de interés fue la caspofungina. Los desenlaces de interés fueron la respuesta clínica, microbiológica y radiológica, la sobrevida global, la mortalidad, la calidad de vida y los eventos adversos. La evidencia disponible sobre la mejor alternativa antifúngica para pacientes con AI y nefrotoxicidad o intolerancia a anfotericina B deoxicolato (o tratamientos antifúngicos convencionales en general) es de baja calidad metodológica. La evidencia disponible sugiere, aunque con una gran incertidumbre, que los antifúngicos de interés para la presente evaluación (isavuconazol, voriconazol, L-AmB y caspofungina) tendrían similar eficacia, en términos de respuesta antifúngica, pero con diferentes perfiles de seguridad. De estos, caspofungina es el que tiene más evidencia en un contexto de intolerancia y sus estudios incluyen a la población de interés del presente dictamen preliminar. Caspofungina es mejor tolerado que otras clases de antifúngicos sistémicos, no habiéndose reportado eventos de nefrotoxicidad. En ese sentido, caspofungina sería el fármaco más adecuado para tratar a la población de interés del presente dictamen. De manera adicional, es importante resaltar que optar por el uso de caspofungina, en lugar de los otros antifúngicos evaluados, es una decisión con mejor perfil de costo-oportunidad; ya que este fármaco tiene los costos más asequibles a nivel institucional. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de isavuconazol intravenoso, voriconazol intravenoso y L-AmB (intravenosa) en pacientes adultos con AI, nefrotoxicidad o intolerancia a la anfotericina B deoxicolato y enfermedad aguda o progresiva.
Subject(s)
Humans , Aspergillosis/drug therapy , Amphotericin B/therapeutic use , Voriconazole/therapeutic use , Caspofungin/therapeutic use , Efficacy , Cost-Benefit AnalysisABSTRACT
INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de anidulafungina, en comparación con caspofungina, para el tratamiento dirigido o tratamiento anticipado (TD/TA) de candidiasis invasiva y/o candidemia en pacientes adultos posterior a trasplante hepático (PTH). La candidiasis invasiva/candidemia (IC/C) es la infección por hongos más común en los pacientes hospitalizados, y es la cuarta infección hematógena más frecuente en los pacientes de cuidados intensivos (UCI). Esta tiene una alta mortalidad (alrededor del 70 %) en pacientes postrasplante hepático (PTH). Además, una gran cantidad de pacientes PTH (alrededor del 30 %) pueden cursar con disfunción temprana del injerto (DTI), la cual consiste en el aumento de las enzimas hepáticas y la alteración de las pruebas de coagulación durante los primeros siete días PTH. La DTI está asociada a un mayor riesgo de pérdida del injerto, de mortalidad y de prolongación de la estancia hospitalaria. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Anidulafungina. La anidulafungina es una equinocandina semisintética en forma de lipopéptido obtenido a partir de la fermentación del hongo Aspergillus nidulans. Este medicamento actúa inhibiendo de forma no competitiva la enzima 1,3-beta-D-glucano sintetasa, parte de la armazón de la pared celular de los hongos. La anidulafungina tiene acción contra las especies de Candida, incluyendo aquellas resistentes a los azoles, así como contra especies de Aspergillus y Pneumocystis jiroveci. Asimismo, a pesar que la anidulafungina tiene acción contra la C. albicans, C. glabrata, C. krusei y C. tropicalis, la anidulafungina es relativamente inactiva contra C. parapsilosis y C. guilliermondii. De esta manera, la resistencia de las especies de Candida a las equinocandinas es muy rara, y está reportada principalmente la resistencia a caspofungina. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de anidulafungina para pacientes PTH que requieren TD/TA de IC/C; comparado con caspofungina. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la FDA, la EMA, y la DIGEMID en el Perú. En cuanto a los estudios de eficacia y seguridad, se realizó una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed, Cochrane Library y en el metabuscador de medicina basada en evidencia Turning Research Into Practice (TRIP). Asimismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica: National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS) y la Institute for Clinical and Economic Review (ICER) y el Ministerio de Salud del Perú y (MINSA). Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en infectología, tales como Infectious Diseases Society of America (IDSA), European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID), Australasian Society for Infectious Diseases (ASID) y la British Societyfor Medical Mycology (BSMM). Adicionalmente, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún en la página web www.clinicaltrials.gov que contengan estudios acerca de la tecnología evaluada, y así disminuir el sesgo de publicación. Finalmente, se consideró extraer información con una estrategia de "bola de nieve" mediante la revisión de las listas de referencias de las revisiones sistemáticas, estudios primarios y revisiones narrativas seleccionadas que sean relevantes para responder a la pregunta PICO. RESULTADOS: En la búsqueda bibliográfica no se identificaron ensayos clínicos aleatorizados que hayan comparado anidulafungina con caspofungina en la población de pacientes PTH con necesidad de TD/TA de IC/C, ni en pacientes con IC/C en general. Por ello, se extendieron los criterios de búsqueda, y se encontró un ECA fase III (Winston et al., 2014) que comparó anidulafungina y fluconazol como profilaxis, y dos ensayos clínicos (Sganga et al., 2012 y Fortun et al., 2009) de un solo brazo que estudiaron anidulafungina y caspofungina en pacientes PTH, respectivamente. Estos tres ensayos, ayudaron a responder de manera indirecta a la pregunta PICO de interés del presente dictamen. Por otro lado, no se encontraron guías de práctica clínica (GPC) ni evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) que hagan referencia específicamente a la población PTH. CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar expone la ETS de la eficacia y seguridad de anidulafungina, frente a caspofungina, para el TD/TA de IC/C en pacientes PTH. - La IC/C es la cuarta infección hematógena más frecuente en los pacientes de UCI, con una mortalidad de alrededor del 70 % en pacientes PTH. Por otro lado, los pacientes PTH que presentan DTI tienen un mayor riesgo de rechazo del injerto, mortalidad, y mayor tiempo hospitalario, que aquellos que no lo presentan. En el Petitorio Farmacológico de EsSalud se cuenta con caspofungina para el TD/TA de IC/C en pacientes PTH, en la misma línea que las GPC internacionales, las cuales recomiendan a las equinocandinas como la primera línea de tratamiento de las IC/C en aquellos pacientes críticos con alto riesgo de resistencia a azoles. Los especialistas de Trasplante Hepático de EsSalud plantearon que, en vista que caspofungina tiene metabolismo hepático, puede producir hepatotoxicidad, lo que pone en riesgo al injerto y puede ocasionar interacciones medicamentosas. Por ello, propusieron a anidulafungina como medicamento para el TD/TA de IC/C en pacientes PTH, ya que sufre degradación enzimática en el plasma, evitando el metabolismo hepático, y reduciendo así la carga funcional del injerto trasplantado. La búsqueda bibliográfica identificó un ECA fase III y dos ensayos clínicos de un solo brazo de etiqueta abierta que sirvieron de evidencia indirecta para responder la pregunta PICO. Sin embargo, estos estudios presentaron una serie de limitaciones, debido principalmente a los diseños de un solo brazo, muestras no aleatorizadas, tamaños de muestra pequeños, y reportes incompletos de EA. Asimismo, los estudios incluidos no evaluaron de forma comparativa a anidulafungina y caspofungina, por lo que, los resultados obtenidos en todos ellos fueron exploratorios. De esta manera, se desconoce el beneficio clínico neto de anidulafungina sobre caspofungina, en la población de la pregunta PICO. Sin embargo, los resultados mostraron un aumento considerable de hepatotoxicidad con caspofungina en los pacientes PTH. No obstante, la escasa evidencia a la fecha y las diferencias en el metabolismo de ambas equinocandinas, sugiere que anidulafungina sería menos hepatotóxico que caspofungina y, podría entonces, implicar una menor carga funcional para el hígado recientemente trasplantado, reduciendo el riesgo de presentar DTI en los pacientes PTH. En línea con ello, los expertos indican que la reducción del riesgo de hepatotoxicidad implicaría reducir el riesgo de pérdida del injerto, de muerte, y de prolongación de la estancia hospitalaria. Esto se suma a la plausibilidad biológica de que el uso de anidulafungina implicaría un menor riesgo de hepatotoxicidad al degradarse en el plasma y no presentar metabolismo hepático como caspofungina. El Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI, aprueba el uso de anidulafungina para el TD/TA de la IC/C en pacientes PTH, según lo establecido en el Anexo N° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.